Продуктом окисления жирных кислот является. Окисление жирных кислот (β-окисление). последовательность. реакции. Рис.11.Основные пу­ти метаболизма жирных кислот

Кнооп в 1904 г. выдвинул гипотезу β-окисления жирных кислот на основании опытов по скармливанию кроликам различных жирных кислот, в которых один атом водорода в концевой метальной группе (у ω-углеродного атома) был замещен фенильным радикалом (С 6 Н 5 -).

Кнооп высказал предположение, что окисление молекулы жирной кислоты в тканях организма происходит в β-положении; в результате происходит последовательное отсечение от молекулы жирной кислоты двууглеродных фрагментов со стороны карбоксильной группы.

Жирные кислоты, входящие в состав естественных жиров животных и растений, принадлежат к ряду с четным числом углеродных атомов. Любая такая кислота, отщепляя по паре углеродных атомов, в конце концов проходит через стадию масляной кислоты, которая после очередного β-окисления должна дать ацетоуксусную кислоту. Последняя затем гидролизуется до двух молекул уксусной кислоты.

Теория β-окисления жирных кислот, предложенная Кноопом, не потеряла своего значения и до настоящего времени и является в значительной мере основой современных представлений о механизме окисления жирных кислот.

Современные представления об окислении жирных кислот

Установлено, что окисление жирных кислот в клетках происходит в митохондриях при участии мультиферментного комплекса. Известно также, что жирные кислоты первоначально активируются при участии АТФ и HS-KoA; субстратами на всех последующих стадиях ферментативного окисления жирных кислот служат КоА-эфиры этих кислот; выяснена также роль карнитина в транспорте жирных кислот из цитоплазмы в митохондрии.

Процесс окисления жирных кислот складывается из следующих основных этапов.

Активация жирных кислот и их проникновение из цитоплазмы в митохондрии . Образование "активной формы" жирной кислоты (ацил-КоА) из коэнзима А и жирной кислоты является эндергоническим порцессом протекающим за счет использования энергии АТФ:

Реакция катализируется ацил-КоА-синтетазой. Существует несколько таких ферментов: один из них катализирует активацию жирных кислот, содержащих от 2 до 3 углеродных атомов, другой- от 4 до 12 атомов, третий - от 12 и более атомов углерода.

Как уже отмечалось, окисление жирных кислот (ацил-КоА) происходит в митохондриях. В последние годы было показано, что способность ацил-КоА проникать из цитоплазмы в митохондрии резко возрастает в присутствии азотистого основания - карнитина (γ-триметиламино-β-гидроксибутирата). Ацил-КоА, соединяясь с карнитином, при участии специфического цитоплазматического фермента (карнитин-ацил-КоА-трансферазы) образует ацилкарнитин (эфир карнитина и жирной кислоты), который обладает способностью проникать внутрь митохондрии:

После прохождения ацилкарнитина через мембрану митохондрии происходит обратная реакция - расщепление ацилкарнитина при участии HS-KoA и митохондриальной карнитин-ацил-КоА-трансферазы:

При этом карнитин возвращается в цитоплазму клетки, а ацил-КоА подвергается в митохондриях окислению.

Первая стадия дегидрирования. Ацил-КоА в митохондриях прежде всего подвергается ферментативному дегидрированию;

при этом ацил-КоА теряет два атома водорода в α- и β-положении, превращаясь в КоА-эфир ненасыщенной кислоты:

По-видимому, существует несколько ФАД-содержащих ацил-КоА-дегидрогеназ, каждая из которых обладает специфичностью по отношению к ацил-КоА с определенной длиной углеродной цепи.

Стадия гидратации. Ненасыщенный ацил-КоА (еноил-КоА) при участии фермента еноил-КоА-гидратазы присоединяет молекулу воды. В результате образуется β-гидроксиацил-КоА:

Вторая стадия дегидрирования. Образовавшийся β-гидроксиацил-КоА затем дегидрируется. Эту реакцию катализируют НАД-зависимые дегидрогеназы. Реакция протекает по следующему уравнению:

В этой реакции β-кетоацил-КоА взаимодействует с коэнзимом А. В результате происходит расщепление β-кетоацил-КоА и образуется укороченный на два углеродных атома ацил-КоА и двууглеродный фрагмент в виде ацетил-КоА. Данная реакция катализируется ацетил-КоА-ацилтрансфе-разой (или тиолазой):

Образовавшийся ацетил-КоА подвергается окислению в цикле трикарбоновых кислот (цикле Кребса), а ацил-КоА, укоротившийся на два углеродных атома, снова многократно проходит весь путь β-окисления вплоть до образования бутирил-КоА (4-углеродное соединение), который в свою очередь окисляется до двух молекул ацетил-КоА (см. схему).

Например, в случае пальмитиновой кислоты (С 16) повторяются 7 циклов окисления. Запомним, что при окислении жирной кислоты, содержащей n углеродных атомов, происходит n/2 - 1 циклов β-окисления (т. е. на один цикл меньше, чем n/2 , так как при окислении бутирил-КоА сразу происходит образование двух молекул ацетил-КоА) и всего получится n/2 молекул ацетил-КоА.

Следовательно, суммарное уравнение р-окисления пальмитиновой кислоты можно написать так:

Пальмитоил-КоА + 7 ФАД + 7 НАД + 7Н 2 O + 7HS-KoA --> 8 Ацетил - КоА + 7 ФАДН 2 + 7 НАДН 2 .

Баланс энергии. При каждом цикле β-окисления образуются 1 молекула ФАДН 2 и 1 молекула НАДН 2 . Последние в процессе окисления в дыхательной цепи и сопряженного с ним фосфорилирования дают: ФАДН 2 - две молекулы АТФ и НАДН 2 - три молекулы АТФ, т. е. в сумме за один цикл образуется 5 молекул АТФ. В случае окисления пальмитиновой кислоты проходит 7 циклов β-окисления (16/2 - 1 = 7), что ведет к образованию 5X7 = 35 молекул АТФ. В процессе β-окисления пальмитиновой кислоты образуется - молекул ацетил-КоА, каждая из которых, сгорая в цикле трикарбоновых кислот, дает 12 молекул АТФ, а 8 молекул дадут 12X8 = 96 молекул АТФ.

Таким образом, всего при полном окислении пальмитиновой кислоты образуется 35+96=131 молекула АТФ. Однако с учетом одной молекулы АТФ, потраченной в самом начале на образование активной формы пальмитиновой кислоты (пальмитоил-КоА), общий энергетический выход при полном окислении одной молекулы пальмитиновой кислоты в условиях животного организма составит 131-1 = 130 молекул АТФ (заметим, что при полном окислении одной молекулы глюкозы образуется лишь 36 молекул АТФ).

Подсчитано, что если изменение свободной энергии системы (ΔG) при полном сгорании одной молекулы пальмитиновой кислоты составляет 9797 кДж, а богатая энергией концевая фосфатная связь АТФ характеризуется величиной около 34,5 кДж, то выходит, что примерно 45% всей потенциальной энергии пальмитиновой кислоты при ее окислении в организме может быть использовано для ресинтеза АТФ, а оставшаяся часть, по-видимому, теряется в виде тепла.

Окисление жирных кислот протекает в печени, почках, скелетных и сердечных мышцах, в жировой ткани.

Ф.Кнооп высказал предположение, что окисление молекулы жирной кислоты в тканях организма происходит в b-окислении. В результате от молекулы жирной кислоты отщепляются двууглеродные фрагменты со стороны карбоксильной группы. Процесс b-окисления жирных кислот складывается из следующих этапов:

Активация жирных кислот. Подобно первой стадии гликолиза сахаров перед b-окислением жирные кислоты подвергаются активации. Эта реакция протекает на наружной поверхности мембраны митохондрий при участии АТФ, коэнзима А (НS-КоА) и ионов Mg 2+ . Реакция катализируется ацил-КоА-синтетазой:

В результате реакции образуется ацил-КоА, являющийся активной формой жирной кислоты.

Транспорт жирных кислот внутрь митохондрий. Коэнзимная форма жирной кислоты, в равной мере как и свободные жирные кислоты, не обладает способностью проникать внутрь митохондрий, где, собственно, и протекает их окисление, переносчиком активированных жирных кислот через внутреннюю митохондриальную мембрану служит карнитин (g-триметиламино-b-оксибути-рат):

После прохождения ацилкарнитина через мембрану митохондрий происходит обратная реакция – расщепления ацилкарнитина при участии НS-КоА и митохондриальной карнитин-ацилтрансферазы:

Ацил-КоА в митохондрии подвергается процессу b-окисления.

Этот путь окисления связан с присоединением атома кислорода к углеродному атому жирной кислоты, находящемуся в b-положении:

При b-окислении происходит последовательное отщепление от карбоксильного конца углеродной цепи жирной кислоты двууглеродных фрагментов в форме ацетила-КоА и соответствующее укорачивание цепи жирной кислоты:

В матриксе митохондрии ацил-КоА распадается в результате повторяющейся последовательности четырех реакций (рис.8).

1) окисление с участием ацил-КоА-дегидрогеназы (ФАД-зависимой дегидрогеназы);

2) гидратация, катализируемой еноил-КоА-гидратазой;

3) второго окисления под действием 3-гидроксиацетил-КоА-дегидрогеназы (НАД-зависимой дегидрогеназы);

4) тиолиза с участием ацетил-КоА-ацилтрансферазы.

Совокупность этих четырех последовательностей реакций составляет один оборот b-окисления жирной кислоты (см. рис. 8).

Образовавшийся ацетил-КоА подвергается окислению в цикле Кребса, а ацетил-КоА, укоротившийся на два углеродных атома, снова многократно проходит весь путь b-окисления вплоть до образования бутирил-КоА (4-углеродное соединение), на последнем этапе b-окисления распадается на две молекулы ацетил-КоА.

При окислении жирной кислоты, содержащей n углеродных атомов, происходит n/2-1 цикл b-окисления (т.е. на один цикл меньше, чем n/2, так как при окислении бутирил-КоА сразу происходит образование двух молекул ацетил-КоА) и всего получится n/2 молекул ацетил-КоА.

Например при окислении пальмитиновой кислоты (С 16) повторяется 16/2-1=7 циклов b-окисления и образуется 16/2=8 молекул ацетил-КоА.

Рисунок 8 – Схема b-окисления жирной кислоты

Баланс энергии. При каждом цикле b-окисления образуется одна молекула ФАДН 2 (см. рис. 8; реакция 1) и одна молекула НАДН+Н + (реакция 3). Последняя в процессе окисления дыхательной цепи и сопряженного с ним фосфорилирования дают: ФАДН 2 – 2 молекулы АТФ и НАДН+Н + – 3 молекулы АТФ, т.е. в сумме за один цикл образуется 5 молекул АТФ. При окислении пальмитиновой кислоты образуется 5*7=35 молекул АТФ. В процессе b-окисления пальмитиновой кислоты образуется 8 молекул ацетил-КоА, каждая из которых, «сгорая» в цикле Кребса, дает 12 молекул АТФ, а 8 молекул дадут 12*8=96 молекул АТФ.

Таким образом, всего при полном b-окислении пальмитиновой кислоты образуется 35+96=131 молекула АТФ. С учетом одной молекулы АТФ, потраченной в самом начале на стадии активации жирной кислоты, общий энергетический выход при полном окислении одной молекулы пальмитиновой кислоты составит 131-1=130 молекул АТФ.

Однако, образовавшийся в результате b-окисления жирных кислот ацетил-КоА, может не только окисляться до СО 2 , Н 2 О, АТФ, вступая в цикл Кребса, но использоваться на синтез холестерина, а также углеводов в глиоксилатном цикле.

Глиоксилатный путь специфичен только для растений и бактерий, у животных организмов он отсутствует. Данный процесс синтеза углеводов из жиров подробно описан в методическом указании «Взаимосвязь процессов обмена углеводов, жиров и белков» (см. п. 2.1.1, с. 26).

Все реакции многостадийного окисления ускоряются специфическими ферментами. β-Окисление высших жирных кислот является универсальным биохимическим процессом, протекающим во всех живых организмах. У млекопитающих этот процесс происходит во многих тканях, в первую очередь в печени , почках и сердце . Ненасыщенные высшие жирные кислоты (олеиновая, линолевая, линоленовая и др.) предварительно восстанавливаются до предельных кислот.

Помимо β-окисления, которое является основным процессом деградации жирных кислот у животных и человека, существуют ещё α-окисление и ω-окисление. α-Окисление встречается как у растений , так и у животных, однако, весь процесс происходит в пероксисомах . ω-Окисление менее распространено среди животных (позвоночные), встречается главным образом у растений . Процесс ω-окисления происходит в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР).

β-Окисление было открыто в 1904 году немецким химиком (Franz Knoop ) в опытах с кормлением собак различными жирными кислотами, в которых один атом водорода на концевом атоме ω-С углерода метильной группы -CH 3 был замещен на фенильный радикал -С 6 H 5 .

Францем Кноопом было выдвинуто предположение, что окисление молекулы жирной кислоты в тканях организма происходит в β-положении. В результате от молекулы жирной кислоты последовательно отщепляются двууглеродные фрагменты со стороны карбоксильной группы .

Теория β-окисления жирных кислот, предложенная Ф. Кноопом, в значительной мере послужила основой современных представлений о механизме окисления жирных кислот .

Жирные кислоты, которые образовались в клетке путём гидролиза триацилглицеридов или поступившие в неё из крови должны быть активированы, так как сами по себе они являются метаболическими инертными веществами, и вследствие этого не могут быть подвержены биохимическим реакциям, включая и окисление. Процесс их активирования происходит в цитоплазме при участии АТФ , кофермента A (HS-СoA) и ионов Mg 2+ . Реакция катализируется ферментом ацил-КоА-синтетазой жирных кислот с длинной цепью (Long-chain-fatty-acid-CоА ligase , КФ), процесс является эндергоническим , то есть протекает за счёт использования энергии гидролиза молекулы АТФ :

ацил-КоА-синтетазы находятся как в цитоплазме , так и в матриксе митохондрий. Эти ферменты отличаются по специфичности к жирным кислотам с различной длиной углеводородной цепи. Жирные кислоты с короткой и средней длиной цепи (от 4 до 12 атомов углерода) могут проникать в матрикс митохондрий путём диффузии . Активация этих жирных кислот происходит в матриксе митохондрий .

Жирные кислоты с длинной цепью, которые преобладают в организме человека (от 12 до 20 атомов углерода), активируются ацил-КоА-синтетазами, расположенными на внешней стороне внешней мембраны митохондрий.

Выделившийся в ходе реакции пирофосфат гидролизуется ферментом пирофосфатазой (КФ):

При этом происходит сдвиг равновесия реакции в сторону образования ацил-КоА .

Поскольку процесс активации жирных кислот происходит в цитоплазме, то далее необходим транспорт ацил-КоА через мембрану внутрь митохондрии.

Транспортировка жирных кислот с длинной цепью через плотную митохондриальную мембрану осуществляется посредством карнитина . В наружной мембране митохондрий находится фермент карнитинацилтрансфераза I (карнитин-пальмитоилтрансфераза I , CPT1, КФ), катализирующий реакцию с образованием ацилкарнитина (ацильная группа переносится с атома серы КоА на гидроксильную группу карнитина с образованием ацилкарнитина (карнитин-СOR)), который диффундирует через внутреннюю митохондриальную мембрану :

Образовавшийся ацилкарнитин проходит через межмембранное пространство к наружной стороне внутренней мембраны и транспортируется с помощью фермента карнитин-ацилкарнитин-транслоказы (CACT) .

После прохождения ацилкарнитина (карнитин-СOR) через мембрану митохондрии происходит обратная реакция - расщепление ацилкарнитина при участии КоА-SH и фермента митохондриальной карнитинацил-КоА-трансферазы или карнитинацилтрансферазы II (карнитин-пальмитоилтрансфераза II , CPT2, КФ):

Таким образом, ацил-КоА становится доступным для ферментов β-окисления. Свободный карнитин возвращается на цитоплазматическую сторону внутренней мембраны митохондрии той же транслоказой .

Процесс трансмембранного переноса жирных кислот может ингибироваться малонил-КоА .

В матриксе митохондрии происходит окисление жирных кислот в цикле Кнооппа - Линена. В нём участвуют четыре фермента, которые последовательно действуют на ацил-КоА. Конечным метаболитом данного цикла является ацетил-КоА . Сам процесс состоит из четырёх реакций.

Образовавшийся ацетил-КоА подвергается окислению в цикле Кребса, а ацил-КоА, укоротившийся на два углеродных атома, снова многократно проходит весь путь β-окисления вплоть до образования бутирил-КоА (4-углеродное соединение), который в свою очередь окисляется до 2 молекул ацетил-КоА. ФАДH 2 и НАДH·H поступают прямо в дыхательную цепь .

Для полной деградации длинноцепочечной жирной кислоты цикл должен многократно повторяться, так, например, для стеарил-CоА (С 17 Н 35 СО~SКоА) необходимы восемь циклов .

В результате окисления жирных кислот с нечётным числом углеродных атомов образуются не только ацетил-КоА, ФАД H 2 и НАДH , но и одна молекула пропионил-КоА (C 2 H 5 -CO~SКоА).

При окислении жирных кислот, имеющих две (-С=C-C-C=C-) и более ненасыщенные связи, требуется ещё один дополнительный фермент β-гидроксиацил-КоА-эпимераза (КФ).

Скорость окисления ненасыщенных жирных кислот много выше, чем насыщенных, что обусловлено наличием двойных связей. Например, если взять за эталон скорость окисления насыщенной стеариновой кислоты , то скорость окисления олеиновой в 11, линолевой в 114, линоленовой в 170, а арахидоновой почти в 200 раз выше, чем стеариновой .

В результате переноса электронов по ЭТЦ от ФАД H 2 и НАДH синтезируется по 5 молекул АТФ (2 от ФАДH 2 , и 3 от НАДH). В случае окисления пальмитиновой кислоты проходит 7 циклов β-окисления (16/2-1=7), что ведёт к образованию 5 7=35 молекул АТФ. В процессе β-окисления пальмитиновой кислоты образуется n молекул ацетил-КоА, каждая из которых, при полном сгорании в цикле трикарбоновых кислот, даёт 12 молекул АТФ, а 8 молекул дадут 12 8 = 96 молекул АТФ.

Таким образом, всего при полном окислении пальмитиновой кислоты образуется 35+96=131 молекула АТФ. Однако с учётом одной молекулы АТФ , которая гидролизуется до АМФ , то есть тратятся 2 макроэргические связи или две АТФ, в самом начале на процесс активирования (образования пальмитоил-CоА) общий энергетический выход при полном окислении одной молекулы пальмитиновой кислоты в условиях животного организма составит 131-2=129 молекул .

Суммарное уравнение окисления пальмитиновой кислоты выглядит следующим образом:

Формула для расчёта общего количества АТФ которые генерируются в результате процесса β-окисления:

Энергетический расчёт β-окисления для некоторых жирных кислот представлен в виде таблицы.

Помимо β-окисления жирных кислот, происходящего в митохондриях существует и внемитохондриальное окисление. Жирные кислоты, имеющие бóльшую длину цепи (от С 20), не могут быть окислены в митохондриях из-за наличия плотной двойной мембраны, которая воспрепятствует процессу переноса их через межмембранное пространство. Поэтому окисление длиноцепочечных жирных кислот (С 20 -С 22 и более) происходит в пероксисомах . В пероксисомах процесс β-окисления жирных кислот протекает в модифицированном виде. Продуктами окисления в данном случае являются ацетил-КоА, октаноил-КоА и пероксид водорода Н 2 О 2 . Ацетил-КоА образуется на стадии, катализируемой ФАД-зависимой дегидрогеназой. Ферменты пероксисом не атакуют жирные кислоты с короткими цепями, и процесс β-окисления останавливается при образовании октаноил-КоА.

Данный процесс не сопряжён с окислительным фосфорилированием и генерацией АТФ и поэтому октаноил-КоА и ацетил-КоА переходят с КоА на карнитин и направляются в митохондрии, где окисляются с образованием АТФ .

Активация пероксисомального β-окисления происходит при избыточном содержании в потребляемой пищи жирных кислот начиная с С 20 , а также при приёме гиполипидемических лекарственных препаратов.

Скорость β-окисления зависит также от активности фермента карнитин-пальмитоилтрансферазы I (CPTI). В печени этот фермент ингибируется малонил-КоА, веществом, образующимся при биосинтезе жирных кислот .

В мышцах карнитин-пальмитоилтрансфераза I (CPTI) также ингибируется малонил-КоА. Хотя мышечная ткань не синтезирует жирные кислоты, в ней имеется изофермент ацетил-КоА-карбоксилазы, синтезирующий малонил-КоА для регуляции β-окисления. Данный изофермент фосфорилируется протеинкиназой А , которая активируется в клетках под действием адреналина , и АМФ-зависимой протеинкиназой и таким образом происходит его ингибирование; концентрация малонил-КоА снижается. Вследствие этого, при физической работе, когда в клетке появляется АМФ , под действием адреналина активируется β-окисление, однако, его скорость зависит ещё и от доступности кислорода. Поэтому β-окисление становится источником энергии для мышц только через 10-20 минут после начала физической нагрузки (так называемые аэробные нагрузки), когда приток кислорода к тканям увеличивается .

Дефекты карнитиновой транспортной системы проявляются в ферментопатиях и дефицитных состояний карнитина в организме человека.

Наиболее распространены дефицитные состояния, связанные с потерей карнитина во время некоторых состояний организма:

Признаками и симптомами недостатка карнитина являются приступы гипогликемии, возникающие из-за снижения глюконеогенеза в результате нарушения процесса β-окисления жирных кислот, уменьшение образования кетоновых тел, сопровождающееся повышением содержания свободных жирных кислот (СЖК) в плазме крови, мышечная слабость (миастения), а также накопление липидов .

В митохондриях имеется 3 вида ацил-КоА-дегидрогеназ , окисляющих жирные кислоты с длинной, средней или короткой цепью радикала. Жирные кислоты по мере укорочения радикала в процессе β-окисления могут последовательно окисляться этими ферментами. Генетический дефект (КФ) - MCADD (сокр. от М edium-c hain a cyl-СоА d ehydrogenase d eficiency) наиболее распространён по сравнению с другими наследственными заболеваниями - 1:15 000. Частота дефектного гена ACADM , кодирующего ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной цепи, среди европейской популяции - 1:40. Это аутосомно-рецессивное заболевание , возникающее в результате замены нуклеотида Т ( .

Дикарбоновая ацидурия заболевание, связанное с повышенной экскрецией С 6 -С 10 -дикарбоновых кислот и возникающей на этом фоне гипогликемии , однако, не связанная с повышением содержания кетоновых тел. Причиной данного заболевания является MCADD. При этом нарушается β-окисление и усиливается ω-окисление длинноцепочечных жирных кислот, которые укорачиваются до среднецепочечных дикарбоновых кислот , выводимых из организма .

Синдром Цельвегера или цереброгепаторенальный синдром, редкое наследственное заболевание описано американским педиатром Хансом Цельвегером (англ. H.U. Zellweger ), которое проявляется в отсутствии пероксисом во всех тканях организма. Вследствие этого в организме, особенно в мозгу накапливаются полиеновые кислоты (С 26 -С 38), представляющие собой длиноцепочечные жирные кислоты . Примерная заболеваемость нарушениями биогенеза пероксисом спектра синдрома Цельвегера составляет 1:50 000 новорождённых в США и 1:500 000 новорождённых в Японии. Для синдрома характерны: пренатальная задержка роста; мышечная гипотония; затруднение сосания; арефлексия; долихоцефалия; высокий лоб; круглое плоское лицо; одутловатые веки; гипертелоризм; монголоидный разрез глаз; катаракта ; пигментная ретинопатия или дисплазия зрительного нерва; колобома радужки; низко расположенные ушные раковины; микрогнатия ; расщелина неба; латеральное или медиальное искривление пальцев; поражение печени (гепатомегалия (увеличение объёма печени), дисгинезия внутрипеченочных протоков, цирроз печени); поликистоз почек; нередко - тяжёлые, несовместимые с жизнью аномалии лёгких и пороки сердца; задержка психомоторного развития; судороги ; стойкая желтуха. При патоморфологическом исследовании выявляют задержку миелинизации нейронов; накопление липидов в астроцитах; в печени, почках и мозге уменьшено содержание плазмогенов; в клетках печени и других тканях организма снижено количество пероксисом, большинство пероксисомных ферментов неактивны. В крови повышена активность трансаминаз и отмечается стойкая гипербилирубинемия . В присутствии гипоглицина происходит накопление главным образом бутирил-КоА, который гидролизуется до свободной масляной кислоты (бутирата). Масляная кислота в избытке попадает в

Молекула жирной кислоты расщепляется в митохондрии путем постепенного отщепления двууглеродных фрагментов в виде ацетилкоэнзима А (ацетил-КоА).
Обратите внимание, что первый этап бета-окисления представляет собой взаимодействие молекулы жирной кислоты с коэнзимом А (КоА) с образованием ацил-КоА жирной кислоты. В уравнениях 2, 3 и 4 бета-углерод (второй углерод справа) ацил-КоА жирной кислоты взаимодействует с молекулой кислорода, вследствие этого бета-углерод окисляется.

В правой части уравнения 5 двууглеродная часть молекулы отщепляется, образуя ацетил-КоА, выделяющийся во внеклеточную жидкость. В то же время другая молекула КоА взаимодействует с концом оставшейся части молекулы жирной кислоты, вновь формируя ацил-КоА жирной кислоты. Сама молекула жирной кислоты в это время становится короче на 2 атома углерода, т.к. первый ацетил-КоА уже отделился от ее терминали.

Затем эта укоротившаяся молекула ацил-КоА жирной кислоты выделяет еще 1 молекулу ацетил-КоА, что приводит к укорочению исходной молекулы жирной кислоты еще на 2 атома углерода. Кроме высвобождения молекул ацетил-КоА из молекул жирных кислот в ходе этого процесса выделяются 4 атома углерода.

Окисление ацетил-КоА . Образующиеся в митохондриях в ходе процесса бета-окисления жирных кислот молекулы ацетил-КоА немедленно поступают в цикл лимонной кислоты и, взаимодействуя прежде всего с щавелево-уксусной кислотой, образуют лимонную кислоту, которая затем последовательно окисляется посредством хемоосмотическои. системы окисления митохондрий. Чистый выход реакции цикла лимонной кислоты на 1 молекулу аце-тил-КоА составляет:
СН3СОСоА + Щавелево-уксусная кислота + 2Н20 + АДФ=> 2С02 + 8Н + НСоА + АТФ + Щавелево-уксусная кислота.

Таким образом, после начального расщепления жирной кислоты с образованием ацетил-КоА окончательное их расщепление осуществляется так же, как расщепление ацетил-КоА, образовавшегося из пировиноградной кислоты в процессе метаболизма глюкозы. Образующиеся при этом атомы водорода окисляются той же системой окисления митохондрий, которая используется в процессе окисления углеводов, с образованием большого количества аденозинтрифосфата.

При окислении жирных кислот образуется огромное количество АТФ. На рисунке показано, что 4 атома водорода, высвобождающиеся при отделении ацетил-КоА от цепочки жирной кислоты, выделяются в виде ФАДН2, НАД-Н и Н+, поэтому при расщеплении 1 молекулы стеариновой кислоты образуется, кроме 9 молекул ацетил-КоА, еще 32 атома водорода. В процессе расщепления каждой из 9 молекул ацетил-КоА в цикле лимонной кислоты выделяются еще 8 атомов водорода, что в итоге дает 72 атома водорода.

Суммарно при расщеплении 1 молекулы стеариновой кислоты выделяются 104 атома водорода. Из этого общего количества 34 атома выделяются, будучи связанными с флавопротеинами, а остальные 70 высвобождаются в форме, связанной с никотинамидадениндинуклеотидом, т.е. в виде НАД-Н+ и Н+.

Окисление водорода , связанного с этими двумя типами веществ, осуществляется в митохондриях, но они вступают в процесс окисления в разных точках, поэтому окисление каждого из 34 атомов водорода, связанных с флавопротеинами, приводит к выделению 1 молекулы АТФ. Еще 1,5 молекулы АТФ синтезируется из каждых 70 НАД+ и Н+. Это дает к 34 еще 105 молекул АТФ (т.е. всего 139) при окислении водорода, отщепляющегося при окислении каждой молекулы стеариновой кислоты.

Дополнительно 9 молекул АТФ образуются в цикле лимонной кислоты (помимо АТФ, получаемой при окислении водорода), по 1 на каждую из 9 молекул метаболизирующегося ацетил-КоА. Итак, при полном окислении 1 молекулы стеариновой кислоты образуются в сумме 148 молекул АТФ. С учетом того, что при взаимодействии стеариновой кислоты с КоА на начальной стадии метаболизма этой жирной кислоты расходуются 2 молекулы АТФ, чистый выход АТФ составляет 146 молекул.

Вернуться в оглавление раздела " "

2.1. Окисление жирных кислот в клетках

Высшие жирные кислоты могут окисляться в клетках тремя путями:

а) путем a-окисления,

б) путем b-окисления,

в) путем w-окисления.

Процессы a- и w-окисления высших жирных кислот идут в микросомах клеток с участием ферментов монооксигеназ и играют в основном пластическую функцию -- в ходе этих процессов идет синтез гидроксикислот, кетокислот и кислот с нечетным числом атомов углерода, необходимых для клеток. Так, в ходе a-окисления жирная кислота может быть укорочена на один атом углерода, превращаясь таким образом в кислоту с нечетным числом атомов"C", в соответствии с приведенной схемой:

2.1.1. b-Окисление высших жирных кислот Основным способом окисления высших жирных кислот, по крайней мере в отношении общего количества окисляющихся в клетке соединений данного класса, является процесс b-окисления, открытый Кноопом еще в 1904 г. Этот процесс можно определить как процесс ступенчатого окислительного расщепления высших жирных кислот, в ходе которого идет последовательное отщепление двухуглеродных фрагментов в виде ацетил-КоА со стороны карбоксильной группы активированной молекулы высшей жирной кислоты.

Поступающие в клетку высшие жирные кислоты подвергаются активации с превращением их в ацил-КоА (R-CO-SKoA), причем активация жирных кислот происходит в цитозоле. Сам же процесс b-окисления жирных кислот идет в матриксе митохондрий. В то же время внутренняя мембрана митохондрий непроницаема для ацил-КоА, в связи с чем встает вопрос о механизме транспорта ацильных остатков из цитозоля в матрикс митохондрий.

Ацильные остатки переносятся через внутреннюю мембрану митохондрий с помощью специального переносчика, в качестве которого выступает карнитин (КН):

В цитозоле с помощью фермента внешней ацилКоА:карнитинацилтрансферазы (Е1 на ниже приведенной схеме) остаток высшей жирной кислоты переносится с коэнзима А на карнитин с образованием ацилкарнитина:

Ацилкарнитинин при участии специальной карнитин-ацилкарнитин-транслоказной системы проходит через мембрану внутрь митохондрии и в матриксе с помощью фермента внутренней ацил-КоА:карнитин-ацилтрансферазы (Е2) ацильный остаток передается с карнитина на внутримитохондриальный коэнзим А. В результате в матриксе митохондрий появляется активированный остаток жирной кислоты в виде ацил-КоА; высвобожденный карнитин с помощью той же самой транслоказы проходит через мембрану митохондрий в цитозоль, где может включаться в новый цикл переноса. Карнитин-ацилкарнитин-транслоказа, встроенная во внутреннюю мембрану митохондрий, осуществляет перенос молекулы ацилкарнитина внутрь митохондрии в обмен на молекулу карнитина, удаляемую из митохондрии.

Активированная жирная кислота в матриксе митохондрий подвергается ступенчатому циклическому окислению по схеме:

В результате одного цикла b-окисления радикал жирной кислоты укорачивается на 2 атома углерода, а отщепившийся фрагмент выделяется в виде ацетил-КоА. Суммарное уравнение цикла:

В ходе одного цикла b-окисления, например,при превращении стеароил-КоА в пальмитоил-КоА с образованием ацетил-КоА, высвобождается 91 ккал/моль свободной энергии, однако основная часть этой энергии накапливается в виде энергии восстановленных коферментов, потери же энергии в виде теплоты составляют лишь около 8 ккал/моль.

Образовавшийся ацетил-КоА может поступать в цикл Кребса, где он будет окисляться до конечных продуктов или же может использоваться для других нужд клетки, например, для синтеза холестерола. Укороченный на 2 атома углерода ацил-КоА вступает в новый цикл b-окисления. В результате нескольких последовательных циклов окисления вся углеродная цепь активированной жирной кислоты расщепляется до "n" молекул ацетил-КоА, причем значение "n" определяется числом атомов углерода в исходной жирной кислоте.

Энергетический эффект одного цикла b-окисления можно оценить исходя из того, в ходе цикла образуются 1 молекула ФАДН2 и 1 молекула НАДН+Н. При их поступлении в цепь дыхательных ферментов будет синтезироваться 5 молекул АТФ (2 + 3). Если образовавшийся ацетил-КоА будет окислен в цикле Кребса, то клетка получит еще 12 молекул АТФ.

Для стеариновой кислоты суммарное уравнение ее b-окисления имеет вид:

Расчеты показывают, что при окислении стеариновой кислоты в клетке будет синтезироваться 148 молекул АТФ. При расчете энергетического баланса окисления из этого количества нужно исключить 2 макроэргических эквивалента, затрачиваемых при активации жирной кислоты (в ходе активации АТФ расщепляется до АМФ и 2 Н3РО4). Таким образом, при окислении стеариновой кислоты клетка получит 146 молекул АТФ.

Для сравнения: при окислении 3 молекул глюкозы, содержащих также 18 атомов углерода, клетка получает только 114 молекул АТФ, т.е. высшие жирные кислоты являются более выгодным энергетическим топливом для клеток по сравнению с моносахаридами. По-видимому, это обстоятельство является одной из главных причин того, что энергетические резервы организма представлены преимущественно в виде триацилглицеринов, а не гликогена.

Общее количество свободной энергии, выделяющееся при окислении 1 моля стеариновой кислоты составляет около 2632 ккал, из них накапливается в виде энергии макроэргических связей синтезированных молекул АТФ около 1100 ккал.Таким образом, аккумулируется примерно 40% всей выделяющейся свободной энергии.

Скорость b-окисления высших жирных кислот определяется, во-первых, концентрацией жирных кислот в клетке и, во-вторых, активностью внешней ацил-КоА:карнитин-ацилтрансферазы. Активность фермента угнетается малонил-КоА. На смысле последнего регуляторного механизма мы остановимся несколько позднее, когда будем обсуждать координацию процессов окисления и синтеза жирных кислот в клетке.

Оранжевыми миндалинами и аккумуляцией эфиров ХС в других ретикулоэндотелиальных тканях. Патология связана с ускоренным катаболизмом апо А-I . Переваривание и всасывание липидов. Желчь. Значение. На заре формирования современного учения о внешнесекреторной функции печени, когда естествоиспытатели располагали лишь первыми...

Динамика химических превращений, происходящих в клетках, изучается биологической химией. Задачей физиологии является определение общих затрат веществ и энергии организмом и того, как они должны восполняться с помощью полноценного питания. Энергетический обмен служит показателем общего состояния и физиологической активности организма. Единица измерения энергии, обычно применяемая в биологии и...

Кислоты, которые относят к незаменимым жирным кислотам (линолевая, линоленовая, арахидоновая), которые не синтезируются у человека и животных. С жирами в организм поступает комплекс биологически активных веществ: фосфолипиды, стерины. Триацилглицеролы – основная их функция – запасание липидов. Они находятся в цитозоле в виде мелкодисперсных эмульгированных маслянистых капелек. Сложные жиры: ...

... α,d – глюкоза глюкозо – 6 – фосфат С образованием глюкозо – 6 – фосфата пути гликолиза и гликогенолиза совпадают. Глюкозо – 6 – фосфат занимает ключевое место в обмене углеводов. Он вступает в следующие метаболические пути: глюкозо – 6 – фосфат глюкоза + Н3РО4 фруктозо – 6 – фосфат пентозный путь распада (поступает в кровь и др. ...